Dr. Broneeri aeg arstile
Veel artikleid Esimene tähtis asi, mida peaksid tegema, kui beebi öösel ärkab, on… Vereproov diagnoosib edukalt depressiooni Psühholoog, psühhoterapeut, nõustaja? Kes nad on ja kes aitab SIND? Mida teha, kui ema klammerdub täiskasvanud poja külge? Suhted, mis teevad südamele hea, ehk kuidas luua endale unistuste elu.

Loe kõiki artikleid

Antikolinergeetilised ained ja üleaktiivse kusepõie sündroomi ravi.

Sissejuhatus

 

Üleaktviivne kusepõiesündroom on Rahvusvaheli Kontinetsi Ühingu (ICS, International Continence Society – eng.) poolt defeneeritud seisund mille puhul patsient tunneb tugevat tungi urineerimiseks kas uriini lekega või mitte. Sellega kaaasneb ka ülemäärane urineerimissagedus ja nüktuuri ehk öine urineerimine ning puudub infektsiooni ja muu patoloogia tunnused.

 Üleaktiivne kusepõie sündroom on haigus mille puhul esineb kusepõie detruusori (lihase) hüperaktiivsus. Tugev tung ehk urgentsus (urgency –eng) on põhiline sümptom mis esineb üelaktiivse kusepõie sündroomi puhul ja kahjuks, käesoleval ajal meil puuduvad meetodid kuidas saaks urgentsust mõõta.

Esinemissagedus

 

Üleaktiivse kusepõie sündroom on levinud haigus arenenud maades ja selle esinemisesagedus tõuseb inimkonna vanusega. Kuues Euroopa riigis (Prantsusmaa, Saksamaa, Itaalia, Hispaania, Rootsi ja Inglismaa)läbiviidud uuringu andmetel esineb üleaktiivse kusepõie sümptomaatika 16.6%-l inimestes vanuses üle 40 aastat. Kõige levinum sümptom on ülemäärrane urineerimissagedus mis esineb 85% inimestest. Selle järgneb urgentsus mis esineb 54%-l ja  urge-inkontinets esineb 36%-l. Esinemis sagedus tõuseb vanusega ja peaaeg 22 miljonil inimestel nendest kuuest riigist olemas OAB. Nenedest 22 miljonist ainult 60% on pöördunud arsti poole ja ainult 27% on saanud ravi vastavalt diagnoosile.

 Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringus (NOBLE, National Overactive Bladder Evaluation programm- eng) selgus et 16.5%-l  (16%-l meestest ja 16.9%-l naistest) kogu täiskasvanute (vanus > 18 eluaastat) populatsioonist esinevad OAB sümptomaatika.

 OAB mõjub igapäevasele psühholoogilisele, sotsiaalsele, füüsilisele ja seksuaalsele   elukvaliteedile rohkem kui teise tüübi suhruhaigus ja peaaegu sama palju kui krooniline depressioon.

 Patsiendid OAB sündroomiga peavad palju rohkem külastama tualetti ja sellega kaasnevad kukkumiste riski 30% ja luumurdude riski 3% tõus. Samuti OAB sündroom omab tugevat mõju ka majanduslikule poolel. 2000 aastal Ameerika Ühendriikide OAB haigete hooldamine ja ravi maksis umbes 12.6 miljardid dollarit mis on sama palju kui atma ja osteoporrosiga haigete oma. Suurem osa memdest summadest on seotud diagnoosimisega, hooldamise ja põhihaiguse ja tüsistuste raviga.

 

Üleaktiivse kusepõie sündroomi etioloogia

 

OAB on seotud detruusori spontaanse kontraktsioonidega kusepõie täitumise faasis. Normaalsetes tingimustes kusepõie lihas on lõdvestunud täitumise faasis. Miks tekivad spontaansed detruusori kontaktsionid on siiani ebaselge. Selle kohta on olmes kaks põhiteooriat. Esimene müogeene  teooria eeldab et toimub osaline detruusori deinervatsiooni ja signaal genereeritaks ja levitaks müotsüüdide kaudu. Teine neurogeene teooria eeldab et toimub kahjustus tsentraalsetes pidurmise mehhanimismide ja perifeersete aferentsete närvikoe sensibilisatsioon võib ärratada primitiivsed urineerimirefleksid. On olemas ka kolmas teooria mis oli pkkutud viimastel aastatelt ja mis kirjeldab OAB’t kui autonoomset kusepõid kus toimub ebaadekvaatne täitumis ja tühjendamisfaaside aktivatsioon.

 Detruusi üleaktiivsus tunnistatakse idiopaatiliseks kui puuduvad muud neuroloogilised haigused nagi multiipelne skleroos, või seljaaju vigastused.

 

Käsitlus

 

Sageli perearst on esimene arst kellega puutub kokku OAB-ga patsient. Üks olulisematest asjadest mis puudutab arstliku konsultatsioon on see et arst peab seletama patsiendil et antud haigus on levinud.

 Korralikud anamnestilised andmed aitavad välistada neuroloogilisi, psühhiatriilisi ja psühholoogilisi probleeme.

 Väga olulist tähtust omab patsiendi igapäevane elustiil ja ravimite tarvitamine. Kohvi ja alkohol tekkitavad kuseteede ärritust ja võivad süvendada OAB sümptomeid. Samuti nad omad märkimväärset diureetilist efekti.

 

 Samuti ka füsikaalne ja laboratoorne uurinimine on vajalik kuna aitab välistada teisi haigusi (diabeet, põletik, neerukivid, alumiste kuseteed obstruktsioon ja günekoloogilised probleemid).

 

On soovituslik kui patsient suudab dokumenteerida oma urineerimispäeviku kuhu ta märkib urineerimise kellaaja, tgeva tungi olemasolu, leket, kogust. Mõju elikvaliteedile on võimalik ka määrata kasutedes erinevad uriinipidamatuse küsimustike.

 

Ravi

 

OAB ravu koosneb mitmest etapist. Kui patsiendi uutimine on lõpenud tuleb talle seletada et kuratiivset ravi hetkel ei ole olemas kuid on võimalik erinevate ravivõimalustega vähenda ülemaarast urineerimist ja urge-pidamatuse episoote ning suurenda uriini kogust iga urineerimise kohta.

Ravi koosneb neljast etapist:

  1. Elustiili muutmine
  2. Kusepõie treening ja vaagnalihaste harjutused mis võivad paranda verevarustust ja innervatsiooni
  3. farmakoteraapia
  4. kirurgia

 

Farmakoteraapia

 

Kusepõie lihase innervatsioon toimub parasümpaatilise närvide kaudu (S2-S4 seljaaju segmendid). Põhi neurotransmitter mis on vastutab signaali ülekndmise eest perifeerses osas on  M3 muskariinretseptor mis kuul kolinergeetiliste retseprotide hulka. Antu retseptori blokaad vähendab detruusori kontraktiilsust. Kuid põhiprobleem seisneb selles et peale M3 retseptorid kusepõie lihases paiknevad ku muud M1-4 retseptorid. Kõige suuremas koguses on esindatud M2 retseptor mis moodustab 2/3 kõigest muskariinretseptoridest kusepõies ja ainult 1/3 moodustab M3 retseptor.  On leitud et just M3 retseptor vastutab detruusori üleaktiivsuse eest. M1 ja inhibeeriv M4 retseptor samuti paikneb detruusoris.

Põhiprobleem mis esineb käesoleva aja OAB farmakoteraapias ja M3 retseptoride blokaatorides on see, et M3 ja ka muud M-retseptorid paiknevd kõikjal organims. Eriti suures kogus M3 leitaks silelihastes, süljenäärmete, silmades ja ajus. See põhiprobleem miks ei ole võimalik välja töötada ultraselektiivset ravi OAB jaoks ja nende retseptoride blokaatoride kasutamine on seotud kõhukinnisusega, suukuivusega, nägemishäiretega. Sama probleem esineb ka teiste retseptoride blokaadi puhul . Näiteks M2 retseptor on esindatud suures koguses südames ja M1-retseptor on esindatud ajus ja seotud mäluga. Nende retseptoride blokaad võib põhjustada tahhükardiat ja mälukaotust.

 

Igal juhul esimese liini ravi on ikkagi antikolinergeetilised  preparaadid ja vaatamat oma kõrvaltoimetel võivad anda väga head tulemust OAB ravis. Nende ravimite eesmäärk on suurendada kusepõie mahtu, vähendada urineerimissagedust ja inkontinetsi. Põhilisteks kõrvaltoimeteks on suukuivus, pearinglus, kõhukinnisus ja nägemishäired ja sageli patsient peab valima efektiivsuse ja kõrvatoimete vahel. Praegu veel puuduvad andmed nende preparaadide pikaajalise kasutamise kohta. Igal juhul iga arst peab ettevaatlikult kirjutama välja need preparaadid eriti vanematel inimestele kellel ravimite eliminatsioon organimist aeglasem ja võib esineda rohkem ja tugevamaid kõrvaltoimeid.

 

Oksübutiniin (Oxybutininum)

 

Oksübutiniin on esmine ravim mida kasutatatid OAB raviks ja esmakordselt registeeritud FDA (Food and Drug Administartion) poolt juba 1975 aastal. Antud preparaat juba aastatid kasutusel ja ainult viimastel aastatel hakkasid tulema uued ravimid.

Oksübutiniin on amiin mis omab antikolinegeetilise efekti silelihastele, kaasa arvatud kusepõies, ja sellega avaldab spasmolüütilise efekti detruusorile. Tavaliselt teda määratakse enteraalselt ehk suu kaudu ja esmane metabolism toimub maksas. Metaboliit omab sarnast toimeefekti nagu esmane valem.

 Kiire imendumisega ravimform on kättesaadav annusega 5mg. Toime saabub 30-60 minuti ja toime tipp 3-6 tunni peale manustamist. Ravi tuleb alustada väikeste annustega ja tasapisi neid suurendada. Tavalin algannus on 5mg kuni 2 või 3 korda päevas. Tuleb jälgida kindlasti kõrvaltoimete avaldumist. Maksimaalne lubatud annus on 30mg päevas kuid sel juhul esinevad juba väljendunud kõrvaltoimed.

 1999 aastal FDA poolt oli registreeritud pikatoimeline oksübutiniin mida soovitati kasutada rohkem kuna üldiseid kõrvatoimed on vähe ja pikatoimeline valem võimaldab vähendada vere ravikontsentratsiooni hüppeid ning tagada ühtlast toimet. Samuti patsiendil onvõimalik võta ravimit ainult ükd kord päevas ja see omab erilist tähtsus vanematel inimestel kes igapäevaselt peb korraga tarvitama mitu ravimit. Üldiselt elukvaliteet oksübutiniin raviga paraneb keskmisel 2-3 kuud.

On olemas ka intravesikaalne ja transdermaalne ravimivorm mida kasutatakse maalmas. Nende ravimvormide eelis on vähesed süsteemsed kõrvaltoimed mis tekivad peroraalse ravimi esmase passaaži tagajärjel.

 

Tolderodiin (Tolderodinum)

 

Tolderodiin on sünteetiline amiin ja spetsiifiline muskariin-tüübi antagonist mille toime kusepõie lihases on tugev kui süljenäärmetes. In vitro, tolderodiin suhteline afiinsus muskariinretseptoridele on samvõrdne oksübutiniinile. Esmane ravimi passaž toimub maksas ja metoboliidi aktiivsuse tugevus on sarnane tolderodiinile. Tolderodiin määratakse enteraalselt ehk suukaudu ja esialgne soovitav annus lühitoimesile preparaadi puhul on 1mg 2 korda ja pikatoimelisele preparaadile 2mg üks kord päevas. Ravimi maksimaalne verekontsentratsioon saabud 1-2 tunni jooksul lühitoimelise ja 2-6 tunnni jooksul pikatoimelise prepaaraadi opuhul. Annust on võimalik vähendada ja tõsta vastavlt kliiniliste tulemustele ja süsteemsetele kõrvaltoimetele.

 Tolderodiini efektiivsus on hinnatud kolmes suures prospektiivses uuringus. Esimene uuring on publitseeritud 2001 esimesl aastal oli OBJECT (Judging Effective Control and Treatment). Selles uuringus võrreldi kaks randomiseeritud grupi kus osalesid nii naised kui ka mehed. Üks grupp on saanud OAB raviks tolderodiini 2mg kaks korda päevas ja teine rühm on saanud pikatoimelise oksübutiniini 10mg kord päevas. Mõlemad rühmad said ravi 12 nädalat ja selle järgi hinnati ravi efektiivsust ja kõrvaltoimete olemasolu. Selgus et pikatoimeline oksübutiniin oli statistiliselt oluliselt efektiivsem kui tolderodiin ja vähendas urineerimisagedust ja inkontinentsuse episoode. Kõrvaltoimete profiil ja sagedus olid mõlemal gruppil võrdne. Selle uuringu probleemiks oli kahe erineva ravimvormi kasutamine ja samuti puudusid andmed kuidas ravi on mõjunud nende inimeste elikvaliteedi.

Järgmine suur prospektiivne randomiseeritud uuring oli publitseeritud 2003 aastal OPERA (Overactive Bladder: Performance of Extended Release Agents – eng) nime all. Selle uuringus jälle võrreldi kaks erinevat gruppi kus osalesid ainult naised kellel esinesid rasked OAB sümptomid. Üks gruppidest on saanud raviks pikatoimelist tolderodiini 4mg päevas ja teine grupp pikatoimelise oksübutiniin 10mg päevas. Lõpptulemused näitasid et mõlemal gruppil olid sarnased kliinilised tulemused mis väljendusid urineerimissageduse ja pidamatuse episoodide vähenemises. Suukuivust esines oksübutiniin grupis statistiliselt rohkem ja neuroloogiliste kõrvaltoimete protsent oli mõlemas grupis sarnane.

Kolmas uuring kus võrreldi tolderodiini oksübutiniiniga oli publitseeritud 2002 aastal ja sai nimeks ACET (Antimuscarin Clinical Effectiveness Trial – eng). Selles prospektiivses avatud uuringus võrreldi jääle kaks erinevat grupi patsiente kus olid nii naised kui ka mehed. Üks grupp oli saanud raviks pikatoimelise tolderodiin 2 või 4mg päevas ja teine grupp patsiente sai raviks 5mg pikatoimelist oksübutiniin kord päevas. Uuring kestis 8 nädalat ja näitas et tolderodiin gruppis oli statistiliselt vähem patsiente kes oli ravimist loobunud kõrvaltoimete tõttu kui oksübutiniin grupis. Samuti patsiendidel kes on saanud tolderodiin 4mg päevas oli sümptomide paranemine statistiliselt oluliselt parem võrreldes oksübutiniin grupiga ja statistiliselt oluliselt vähem suukuivust. Sellesse uuringusse tuleb suhtuda teatud reservatsioonidega kuna oli tegemist mitte randimiseeritud aavtud uuringuga.

 

Trospium kloriid

 

Trospium kloriid on nortropani(taimne alkoloid) ammooniumi derivaat ja muskariinretseptoride konkureeriv inhibiitor. Kuna ta on hüdrofiilne aine siis sellega eeldatakse et ta ei pääse hemoentsefaalbärjääri võrreldes teiste ravimitega mis on lipofiilsed ning ei põhjusta kesnärvisüsteemis kõrvaltoimeid. Trospium kloriid saavutab oma tippkontsentratsioni plasmas 4-6 tunni peale manustamist suukaudu ja 80% ravimist väljub soole kaudu kuna ta imendub halvasti.

 Trospium kloriidi kasutatakse Euroopas juba 20 aastat ja alles hiljuti ta oli aktsipteeritud FDA poolt. Ravim on suhteliselt hästi taluvat patsiendide poolt ja sümptomite paranemine toimub 1 nädala pärast peale ravi alustamist. Samuti ta põhjustab vähem suukuivust kui lühitoimeline oksübutiniin. Kahjuks puuduvuda iga sugused prospektiivsed uuringud mis võrdleksid oma vahel Trspium kloriidi pikatoimelise tolderodiiniga ja oksübutiniiga.

 

Propiveriin

 

Propiveriin on antikolinergeetilise toimega amiin koos kaltsiumkanalide antogonistilise toimega in vitro. Suu kaudse võtmise puhul ravim läbib esmase metabolismi mille käigus moodustatakse kolm aktiivset metaboliidi. Tippkontsentratsioon saabub 2.5 tunni jooksul ja metaboliidid erituvad nii sapiga kui ka uriiniga. Tavaline päevane annus on 15mg kaks või kolm korda päevas.

Uuringud mis võrdleksid omavahel popiveriini ja tolderodiini või oksübutiniin on vöhe. Ühes prospektiivses randomiseeritud uuringus kus võrreldi propiveriini 15mg kaks korda ja lühitoimelise tolderodiini 2mg kaks korda päevas näidati et ravimid omavad statistiliselt võrdsed omavahel toimeefekti suhtes. Ja võrreldes oksübutiniiniga propoveriinil esinev vähem suukuivust.

 

Solifenatsiin suktsinaat

 

Solifenatsiim suhtsinaat on suhteliselt hiljuti tulnud turule selektiivne M3 kolinoretseptoride blokaator. In vitro, solifenatsiin suktsinaat näitas suuremat kusepõielihase selktiivsust ahvidel ja rottidel võrreldes oksübutiniiga ja tolderodiiniga. Samuti on näidatud et in vitro tingimustel solifenatsiinil on väiksem affiinsus süljenäärmete M-kolinoretseptoride suhtes võrreldes teiste ainetega. Suures prospektiivses randomiseeritud uuringus leiti et patsiendid kes on saanud solifenatsiini annuses 5 ja 10mg päevas tundsid statistiliselt olulist sümptomide paranemist võrreldes placebo’ga. Samuti võrreldes tolderodiiniga sümptomite paranemisaeg oli kiirem. Solifenatsiini 5mg päevase annuse puhul pidamatuse episoote esines statistiliselt vähem kui pikatoimelisel tolderodiinil. Vaatamata sellel suukuivust esines Solifenatsiini rühmas esines veidi rohkem suukuivust ja kõhukinnisust mis oli ravi lõpetamise põhjuseks.

 

Fesoterodiin

 

Fesoterodiin on uus antikolinergeetiline ravim mis on läbinud III faasi kliinilised uuringud. See on eelravim mis väga kiiresti hüdrolüüsitakse ebaspetsiifilise esteraasi poolt 5-hüdroksometüültolderodiiniks (5-HMT) mis on tolderodiini aktiivne metaboliit. Suukaudsel manustamisel eelravim väga kiiresti muutub aktiivseks metaboliidiks. II faasi kliinilise uuringu anmdes näitasid et fesosterodiin on hästi talutav ja efektiivne ravim OAB puhul. III faasi randomiseeritud uuring näitas et fesosterodiin 4mg annus parandab oluliselt OAB sümptomeid ja  efektiivsust on võimalik tõsta suurema ravimi annusega. Kõrvatoimete arv oli samavõrdne pikatoimelise tolderiini omaga.

 

Botuliini toksiin A

 

Botuliini toksiin A on üks kuulamatest bioloogilistest neurotoksiinidest mida produtseeritaks Clostridium botulinum’i poolt. Toksiin selktiivselt blokeerib atsetüülkoliini vabanemist närvilõpmetest ja kasutatakse uroloogias teiseliini teraapiana kui muu medikamentoosne ravi ei annud oodataav tulemust. Viimati publitseeritud meta-analüüsis mis oli teostatud 18 uuringu põhjal näidati et toksiini intravesikaalne süstimine annab head efekti nii urineerimisageduse kui ka inkontsinetsi suhtes. Kuid siiani puuduvad anmed selle annustamise, süstimise kohtade ja pikaajaliste kõrvaltoimete suhtes. Hetkel toksiini süstitakse põhiliselt 20-30 kohta ja keskmine annus on 220 ühikut idopaatilise ja 300 ühikut neurogeense aktiivsuse puhul. Antud protseduuri on võimalik teostatda päevakirurgias lokaalanesteesias tsüstoskoobi kaudu.

 

 

Praegu maailmas on olemas vähemalt 10 erinevat antikolinergeetilist preparaadi. Nende efektiivsus ja kõrvaltoimete arv on suhteliselt sarnane.  Arvesse tuleb võtta et umbes 80% patsientidest lõpetavad ravi antikolinergeetiliste ainetega 6 kuu pärast peale ravi algust. Teine uuring näitas et 78,4% patsientidest loobuvad ravist nõrga efektiivsuse või suure kõrvaltoimede arvu tõttu. Sellise uuringud näitavad on tulevikus on vaja uusi ravimeid mis võiks parandada nende inimeste elukvaliteeid ja mille kõrvaltoimed oleksid minimaalsed. Praegused uurimused käsitlevad põhiliselt Ca2+ kanalide antagoniste ja K+-kanalide stimulaatoreid.

 

Kokkuvõte

 

 OAB sündroom on väga levinud haigus mis võib esineda igas vanuses ja oluliselt mõjutab inimesee elukvaliteedi ja majanduslike aspekte. Nende haigete käsitlus nõuab sünenenud anamneesi ja füsikaalset uurimist et välistada teisi patoloogiaid mis võivad olla üleaktiivse kusepõie sümptomide põhjuseks. Esialgne haiguse ravi mis koosneb elustiili muutmisest, vaagnalihaste harjutustest ja antikolinergeetilisest ravi võib toimuda perearsti juures. Kui esmane ravi ei annud tulemust siis tuleb patsient saata spetsialisti juurde.

 Pidev teaduse argeng anab meile lootust et tulevikus ilmuvad uued ravimid mis ei oma nii palju kõrvatoimeid ja parandavalt oluliselt OAB’ga inimeste elikvaliteedi.